德恒财富王慧娟教授：双靶联合重塑耐药格局，埃万妥单抗联合兰泽替尼引领EGFR突变NSCLC迈向长生存

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埃万妥单抗联合兰泽替尼凭借其独特耐药机制和卓越的OS获益，重塑EGFR突变NSCLC治疗格局，开启双抗联合TKI的新时代。

第三代EGFR-TKI的耐药问题普遍存在，机制复杂多样，以EGFR继发性突变和MET通路激活最为常见[1]。大约25%-40%接受第三代EGFR-TKI单药治疗的患者没有接受二线治疗[2]，凸显出EGFR突变（NSCLC）一线治疗方案优化的迫切性。研究表明，与第三代EGFR-TKI单药治疗相比，联合方案可以改善患者无进展生存期（PFS）。其中，埃万妥单抗联合兰泽替尼正是这一领域极具潜力的联合方案，其疗效与耐药机制的探索始终是临床关注焦点。值得关注的是，2025年世界肺癌大会（WCLC）公布了MARIPOSA研究更新分析数据，系统对比了一线埃万妥单抗联合兰泽替尼与奥希替尼的获得性耐药机制。此外，该研究的最终总生存期（OS）数据显示中位OS超过4年[2]，取得了里程碑式的OS获益，为EGFR突变NSCLC患者带来新的希望。

基于上述背景，特邀河南省医院王慧娟教授德恒财富就一线埃万妥单抗联合兰泽替尼的耐药机制特征、显著OS获益及其临床影响等关键问题进行分享，以期为肺癌精准化治疗提供实践借鉴。

第三代EGFR-TKI是目前EGFR突变NSCLC一线治疗的标准方案之一，但获得性耐药仍是临床面临的重要挑战。MARIPOSA研究更新数据显示一线使用埃万妥单抗联合兰泽替尼相比奥希替尼，可以显著降低获得性耐药的发生机会。能否请您详细解读一下该研究的关键数据并阐述这一联合方案是如何有效应对耐药问题的？

王慧娟教授

目前，第三代TKI主要耐药机制，一是肿瘤细胞持续依赖EGFR信号通路，通过产生C797S等继发突变实现逃逸；二是旁路激活，其中MET扩增最为常见。MARIPOSA研究报道的更新数据证实埃万妥单抗联合兰泽替尼对这两类耐药机制均起到有效的抑制作用。具体数据显示[3]，埃万妥单抗联合兰泽替尼可以使EGFR依赖性耐药机制发生率降低大概5倍，将获得性MET扩增的发生率降低大概4倍。此外，埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗的持续时间，对MET和EGFR耐药性也会产生影响，在埃万妥单抗治疗≥1个月时无患者出现EGFRC797S突变，在治疗≥6个月时98%的患者未出现MET扩增，表明埃万妥单抗短期使用即可优化耐药谱，降低耐药突变的发生率。早期治疗停药与MET扩增的关系分析结果进一步支持埃万妥单抗联合兰泽替尼在减少耐药性方面的优势，结果显示，与单独使用奥希替尼相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼更有效地减少MET扩增的发生，从而降低因MET扩增导致的早期治疗中断的风险。这一发现与MET扩增领域内SACHI等其他研究的结论相呼应，SACHI研究在EGFR突变NSCLC经EGFR-TKI治疗进展后伴MET扩增患者中证实同时靶向EGFR与MET联合策略是行之有效的。此外，与奥希替尼组相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼组显著降低多重耐药突变发生率，分别为54.7%和67.2%，且突变异质性指数也显著降低。表明埃万妥单抗联合兰泽替尼可以有效降低异质性和复杂耐药克隆的出现。这些证据协同印证了埃万妥单抗联合兰泽替尼所代表的联合疗法在预防和延缓耐药方面的独特优势。

该联合方案在预防和延缓耐药方面卓越的表现源于其独特的协同作用机制。埃万妥单抗作为全人源EGFR-MET双特异性抗体，能够结合EGFR和MET两个靶点，一方面可以阻断配体和受体的结合，从而阻断配体诱导信号通路的激活，另一方面还能够触发EGFR和c-MET受体内吞至溶酶体降解，通过降解作用让受体失活。此外，其FC段采用低岩藻糖设计，具有免疫细胞导向特性，可募集免疫效应细胞，通过诱导NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性和巨噬细胞介导的Fc依赖性胞啃作用，激活特异性免疫系统杀伤肿瘤细胞[4-6]。同时，兰泽替尼作为具备良好血脑屏障穿透能力的第三代EGFR-TKI，联合埃万妥单抗实现对全身和颅内病灶的双重控制，为脑转移患者带来了显著临床获益[7]。总之，埃万妥单抗与兰泽替尼的联合，实现胞内和胞外的双重抑制，同时抑制EGFR和MET两条信号通路，并且协同特异性免疫系统激活杀伤肿瘤细胞，从多个维度共同确保卓越的治疗效果。该联合方案不仅显著降低获得性耐药的发生率和克隆复杂性，更从根本上延缓耐药发生，并简化耐药模式，为后续应对EGFR-TKI治疗耐药后的新策略提供重要思路。

埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗EGFR突变NSCLC患者取得了里程碑式的OS获益，中位OS可超4年，且在脑转移人群中OS获益同样显著。能否请您简要回顾一下MARIPOSA研究既往公布的研究数据，并结合您的临床经验谈谈该联合方案取得如此显著OS获益的原因有哪些？

王慧娟教授

MARIPOSA研究显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼与奥希替尼相比，中位PFS分别为23.7个月和16.6个月[8]。联合治疗组的缓解持续时间（DoR）显著延长，分别为25.8个月和16.8个月。在包括肝转移、脑转移以及合并TP53共突变的患者的亚组分析中，联合治疗均显示出一致的获益趋势[9]。最终的OS结果分析进一步证实了联合方案显著生存优势，结果显示[2]，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的3年的OS率高达60%，显著优于奥希替尼组的51%，并且埃万妥单抗联合兰泽替尼的中位OS已经超过了4年，相比奥希替尼单药组，联合治疗组获益将近1年，患者的死亡风险显著降低25%。值得关注是，MARIPOSA研究中有50%以上的患者为亚裔，这使得亚洲亚组的分析结果尤为可靠。亚洲亚组数据表明，亚洲亚组OS获益和总体人群是一致的，这也使该研究成为EGFR突变NSCLC患者一线治疗领域一个具有里程碑意义的重要进展。更重要的是，埃万妥单抗联合兰泽替尼是目前唯一在亚洲人群中取得OS显著获益的联合治疗方案。据统计模型预测，联合治疗组中位OS有望达到57.7个月，5年OS率近50%，将EGFR突变患者一线治疗的生存数据提升到了一个前所未有的新高度。

埃万妥单抗联合兰泽替尼能取得显著OS获益，其核心在于通过协同作用机制有效预防耐药，并延缓耐药的发生。MARIPOSA研究的耐药机制分析为预防和延缓耐药的优势提供了关键证据，研究表明突变异质性的降低以及MET和EGFR耐药突变的减少可能是埃万妥单抗联合兰泽替尼带来长期生存获益的关键因素。另一方面，埃万妥单抗联合兰泽替尼具有卓越的颅内疗效，有利于患者长生存获益。研究数据显示，在脑转移患者中，埃万妥单抗联合兰泽替尼组3年颅内的PFS率高达38%，奥希替尼组为18%，3年颅内DoR率亦有显著提升，分别是51%和0%[10]，表明该联合方案能够为脑转移患者提供更持久的颅内疾病控制。这一强大的颅内病灶控制作用最终体现为明确的生存获益，在基线存在脑转移的患者中，该联合方案可使死亡风险显著下降33%[2]，有效降低了因颅内进展导致的死亡。此外，在安全性方面，埃万妥单抗联合兰泽替尼整体安全性可管可控，没有出现新的不可控的风险，确保患者能够耐受足剂量、足疗程的一个治疗，从而最大限度发挥联合方案的疗效，最终实现长期 OS获益。

基于MARIPOSA研究卓越成果，埃万妥单抗联合兰泽替尼目前已获得FDA和NMPA批准用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，标志着晚期肺癌治疗正式迈入了双靶联合治疗的新时代。能否请您结合临床实践经验，谈谈这一方案的应用对EGFR突变NSCLC一线治疗乃至肺癌领域的临床实践产生哪些深远影响？

王慧娟教授

首先，随着埃万妥单抗联合兰泽替尼在国内获批一线适应症，标志着该联合治疗方案有望成为该领域的新的一线治疗标准。尤其值得关注的是，MARIPOSA研究证实，包括肝转移、脑转移和合并TP53突变在内的高危患者群体同样能够从中显著获益，使其成为这类患者临床决策中优先考虑的重要选择。

其次，埃万妥单抗联合兰泽替尼作为首个一线双抗联合TKI的联合治疗模式，其突破性不仅体现在生存获益上，更在于对耐药机制的根本性影响。该方案在耐药机制层面与第三代TKI单药或TKI联合化疗等方案存在本质区别，推动了耐药管理策略从“被动应对”向“主动预防”的范式转变，为未来开发针对耐药后的精准策略指明了方向。

第三，目前，多个国际指南已将埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗写入推荐。随着MARIPOSA研究数据的持续积累，预计该方案将在中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南中获得更高级别的一类推荐。该策略的成功不仅引领EGFR靶向治疗进入“双抗联合TKI”的联合新时代，同时也为其他瘤种开发类似的联合治疗方案提供了重要借鉴与方向。

第四，从治疗理念上看，埃万妥单抗联合兰泽替尼实现了从“单一靶点精准”向“多靶点协同精准”的关键跨越。其通过同步抑制EGFR与MET信号通路，从机制上规避了经典耐药路径，显著延长患者生存，有力推动了肺癌慢病化管理进程。

最后，该治疗模式的创新还体现在给药方式上，埃万妥单抗皮下制剂的出现，使患者不再依赖静脉输注，可以在门诊完成便捷注射。这一便捷方式再联合口服TKI药物，共同构成了一种高效的治疗模式，极大提升了治疗便利性与患者生活质量，推动肺癌向长期、规范的慢病化管理模式迈进。

总之，一种兼具卓越疗效、持久生存、治疗便利与机制创新的联合治疗模式，正是临床实践核心期待。埃万妥单抗联合兰泽替尼正是这一期待的具象回应，它的临床应用将系统性地推动 EGFR突变肺癌诊疗模式进入全面升级的新阶段。

专家简介

王慧娟教授

河南省肿瘤医院呼吸内科二病区主任

主任医师教授博士研究生导师

中国临床肿瘤学会(CSCO) 理事

中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会常委德恒财富

中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会常委

中国临床肿瘤学会(CSCO)老年肿瘤专家委员会常委

中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会常委

中国抗癌协会国际医学交流专委会常委

中国抗癌协会老年肿瘤专委会常委

中国抗癌协会海峡交流委员会常委

中初保肺癌康复公益基金管理委员会主任委员

中初保胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主委

国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会副主委

中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常委

参考文献：

[1]中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会，国家癌症中心肺癌质控专家委员会. EGFR-TKIs耐药后应对策略及标准化质量控制中国专家共识[J]. 中国肿瘤临床与康复，2025，32(9)：547-572.

[2]Yang JC, et al. MARIPOSA Investigators. Overall Survival with Amivantamab-Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2025 Sep 7.

[3]Hayashi H, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line amivantamab plus lazertinib vs osimertinib:updated analysis from MARIPOSA. 2025 WCLC PT1.03.06.

[4]Moores SL, et al. A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and cMet Is Effective against EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors. Cancer Res. 2016 Jul 1;76(13):3942-53.

[5]Park K, et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study. J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3391-3402.

[6]陈敏, 等. 非小细胞肺癌治疗药物——埃万妥单抗[J].临床药物治疗杂志, 2023.

[7]Lee J, et al. Lazertinib: on the Way to Its Throne. Yonsei Med J. 2022;63(9):799-805.

[8]Cho BC, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024;391(16):1486-1498.

[9]Felip E, et al. Amivantamab plus lazertinib versus osimertinib in first-line EGFR-mutant advanced non-small-cell lung cancer with biomarkers of high-risk disease: a secondary analysis from MARIPOSA. Ann Oncol. 2024;35(9):805-816.

[10]Shirish MG, et al. Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib in First-line EGFR-mutant Advanced NSCLC: Longer Follow-up of the MARIPOSA Study. 2024 WCLC. OA.02.03.

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